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Sommaire: Les chercheurs présentent une simulation dynamique moléculaire tout-atome de la fusion des vésicules synaptiques.

La source: Centre de calcul avancé du Texas

Réfléchissons une seconde à la pensée, plus précisément à la physique des neurones dans le cerveau.

Ce sujet a toujours été l’intérêt de Jose Rizo-Rey, professeur de biophysique à l’Université du Texas Southwestern Medical Center.

Notre cerveau contient des milliards de cellules nerveuses ou neurones, et chaque neurone a des milliers de connexions avec d’autres neurones. Les interactions calibrées de ces neurones sont ce dont sont faites les pensées, qu’il s’agisse du type explicite – un souvenir lointain qui fait surface – ou du type tenu pour acquis – notre conscience périphérique de notre environnement lorsque nous nous déplaçons dans le monde.

“Le cerveau est un incroyable réseau de communication”, a déclaré Rizo-Rey. « Lorsqu’une cellule est excitée par des signaux électriques, une fusion très rapide des vésicules synaptiques se produit. Les neurotransmetteurs sortent de la cellule et se lient aux récepteurs du côté synaptique. C’est le signal et ce processus est très rapide.

La façon exacte dont ces signaux peuvent se produire si rapidement – moins de 60 microsecondes ou millionièmes de seconde – fait l’objet d’études approfondies. Il en va de même pour le dérèglement de ce processus dans les neurones, qui provoque une foule de troubles neurologiques, de la maladie d’Alzheimer à la maladie de Parkinson.

Des décennies de recherche ont conduit à une compréhension approfondie des principaux acteurs protéiques et des grandes lignes de la fusion membranaire pour la transmission synaptique. Bernard Katz a reçu le prix Nobel de médecine 1970 en partie pour avoir démontré que la transmission synaptique chimique consiste en une vésicule synaptique remplie de neurotransmetteurs fusionnant avec la membrane plasmique aux terminaisons nerveuses et libérant son contenu dans la cellule post-synaptique opposée.

Et le collaborateur de longue date de Rizo-Rey, Thomas Südhof, a remporté le prix Nobel de médecine en 2013 pour ses études sur les mécanismes qui interviennent dans la libération des neurotransmetteurs (beaucoup avec Rizo-Rey comme co-auteur).

Mais Rizo-Rey dit que son objectif est de comprendre la physique spécifique de la façon dont le processus d’activation de la pensée se produit de manière beaucoup plus détaillée. “Si je peux comprendre cela, gagner le prix Nobel ne serait qu’une petite récompense”, a-t-il déclaré.

Récemment, en utilisant le supercalculateur Frontera du Texas Advanced Computing Center (TACC), l’un des systèmes les plus puissants au monde, Rizo-Rey a exploré ce processus, créant un modèle de plusieurs millions d’atomes des protéines, des membranes et leur environnement, et les mettant en mouvement virtuellement pour voir ce qui se passe, un processus connu sous le nom de dynamique moléculaire.

Écrire dans eVie en juin 2022, Rizo-Rey et ses collaborateurs ont présenté des simulations de dynamique moléculaire de tous les atomes de la fusion des vésicules synaptiques, donnant un aperçu de l’état amorcé. La recherche montre un système dans lequel plusieurs protéines spécialisées sont «à ressort», n’attendant que la livraison d’ions calcium pour déclencher la fusion.

“Il est prêt à sortir, mais ce n’est pas le cas”, a-t-il expliqué. « Pourquoi pas ? Il attend le signal du calcium. La neurotransmission consiste à contrôler la fusion. Vous voulez que le système soit prêt à fusionner, donc lorsque le calcium entre, cela peut se produire très rapidement, mais il ne fusionne pas encore.

Configuration initiale des simulations de dynamique moléculaire conçues pour étudier la nature de l’état amorcé des vésicules synaptiques. Crédit: Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

L’étude représente un retour aux approches informatiques pour Rizo-Rey, qui se souvient avoir utilisé le supercalculateur Cray original à l’Université du Texas à Austin au début des années 1990. Il a ensuite utilisé des méthodes principalement expérimentales comme la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire au cours des trois dernières décennies pour étudier la biophysique du cerveau.

« Les superordinateurs n’étaient pas assez puissants pour résoudre ce problème de transmission dans le cerveau. Alors pendant longtemps, j’ai utilisé d’autres méthodes », a-t-il déclaré. “Cependant, avec Frontera, je peux modéliser 6 millions d’atomes et vraiment avoir une image de ce qui se passe avec ce système.”

Les simulations de Rizo-Rey ne couvrent que les premières microsecondes du processus de fusion, mais son hypothèse est que l’acte de fusion devrait se produire à ce moment-là. “Si je vois comment ça commence, les lipides commencent à se mélanger, alors je demanderai 5 millions d’heures [the maximum time available] sur Frontera », a-t-il déclaré, pour capturer le claquement des protéines à ressort et le processus étape par étape par lequel la fusion et la transmission se produisent.

Rizo-Rey dit que la quantité de calcul qui peut être exploitée aujourd’hui est incroyable. «Nous avons un système de superordinateur ici au centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas. Je peux utiliser jusqu’à 16 nœuds », a-t-il déclaré. “Ce que j’ai fait sur Frontera, au lieu de quelques mois, aurait pris 10 ans.”

Investir dans la recherche fondamentale – et dans les systèmes informatiques qui soutiennent ce type de recherche – est fondamental pour la santé et le bien-être de notre nation, déclare Rizo-Rey.

« Ce pays a connu beaucoup de succès grâce à la recherche fondamentale. La traduction est importante, mais si vous n’avez pas la science de base, vous n’avez rien à traduire.

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Cela montre les structures asymétriques du cerveau

À propos de cette actualité de la recherche en neurosciences computationnelles

Auteur: Aaron Dubrow
La source: Centre de calcul avancé du Texas
Contact: Aaron Dubrow – Centre de calcul avancé du Texas
Image: L’image est créditée à Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

Recherche originale : Libre accès.
“Simulations de la dynamique moléculaire de tous les atomes de complexes synaptotagmine-SNARE-complexine reliant une vésicule et une bicouche lipidique plate” par Josep Rizo et al. eVie


Résumé

Simulations de la dynamique moléculaire de tous les atomes de complexes synaptotagmine-SNARE-complexine reliant une vésicule et une bicouche lipidique plate

Les vésicules synaptiques sont amorcées dans un état qui est prêt pour la libération rapide de neurotransmetteurs sur Ca2+-liaison à Synaptotagmin-1. Cet état comprend probablement des complexes trans-SNARE entre la vésicule et les membranes plasmiques qui sont liés à la synaptotagmine-1 et aux complexines.

Cependant, la nature de cet état et les étapes menant à la fusion membranaire ne sont pas claires, en partie à cause de la difficulté d’étudier expérimentalement ce processus dynamique.

Pour éclairer ces questions, nous avons effectué des simulations de dynamique moléculaire tout-atome de systèmes contenant des complexes trans-SNARE entre deux bicouches plates ou une vésicule et une bicouche plate avec ou sans fragments de synaptotagmine-1 et/ou de complexine-1.

Nos résultats doivent être interprétés avec prudence en raison des temps de simulation limités et de l’absence de composants clés, mais suggèrent des caractéristiques mécanistes qui peuvent contrôler la libération et aider à visualiser les états potentiels du complexe amorcé Synaptotagmin-1-SNARE-complexine-1.

Les simulations suggèrent que les SNARE seuls induisent la formation d’interfaces de contact membrane-membrane étendues qui peuvent fusionner lentement, et que l’état amorcé contient des assemblages macromoléculaires de complexes trans-SNARE liés à la Synaptotagmin-1 C2Domaine B et complexin-1 dans une configuration à ressort qui empêche la fusion prématurée des membranes et la formation d’interfaces étendues, mais maintient le système prêt pour une fusion rapide sur Ca2+ afflux.