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Résumé: L’hypermutation chez les enfants peut être liée à une augmentation des mutations dans le sperme du père biologique, en particulier les pères qui ont reçu certaines formes de chimiothérapie pour traiter le cancer tôt dans la vie.

La source: Bienvenue Sanger Institute

Selon de nouvelles recherches, certains rares cas de taux de mutation génétique plus élevés chez les enfants, connus sous le nom d’hypermutation, pourraient être liés au fait que le père reçoit certains traitements de chimiothérapie.

Des scientifiques du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs ont analysé les informations génétiques de plus de 20 000 familles et identifié 12 enfants présentant entre deux et sept fois plus de mutations que la population générale.

L’équipe a lié la majorité d’entre eux à des mutations accrues dans le sperme du père biologique.

La recherche, publiée aujourd’hui dans Naturemontre qu’un peu moins de la moitié de ces pères avaient été traités avec certains types de chimiothérapie plus tôt dans la vie, ce qui pourrait être lié au nombre accru de mutations dans leurs spermatozoïdes.

Bien que ces cas d’hypermutation chez les enfants soient rares et que la grande majorité des enfants n’entraînent pas de troubles génétiques, l’hypermutation augmentera le risque qu’un enfant soit atteint d’un trouble génétique rare. Il est important d’approfondir cette question en raison de ses implications pour les patients qui reçoivent une chimiothérapie et qui souhaitent avoir des enfants à l’avenir.

Si d’autres recherches confirment un impact de la chimiothérapie, les patients pourraient se voir offrir la possibilité de congeler leur sperme avant le traitement.

Les génomes sont copiés avec un taux d’erreur très faible lorsqu’ils sont transmis d’une génération à l’autre. Néanmoins, comme le génome humain contient trois milliards de lettres, des mutations aléatoires dans le spermatozoïde et l’ovule sont inévitables et se transmettent du parent à l’enfant. Cela signifie que généralement chaque enfant a environ 60 à 70 nouvelles mutations que ses parents biologiques n’ont pas.

Ces mutations sont responsables de la variation génétique ainsi que de nombreuses maladies génétiques. Environ 75 % de ces mutations aléatoires proviennent du père.

La plupart des troubles génétiques ne surviennent que lorsque les deux copies d’un gène important sont endommagées, ce qui entraîne ce que l’on appelle une maladie récessive. Si une seule copie est endommagée, par exemple par une nouvelle mutation, la copie fonctionnelle restante du gène pourra prévenir la maladie.

Cependant, une minorité de troubles génétiques, connus sous le nom de troubles dominants, surviennent lorsqu’une seule copie d’un gène est endommagée. Ce sont ces troubles dominants qui peuvent être causés par une seule mutation aléatoire.

L’un des principaux facteurs influençant le taux de mutation est l’âge des parents, les mutations augmentant de 1,3 mutations par an chez les pères et de 0,4 mutations par an chez les mères. S’il y a un plus grand nombre de mutations germinales, il y a un risque plus élevé qu’un enfant naisse avec un trouble dominant.

Cependant, l’hypermutation chez les enfants ne signifie pas toujours qu’ils auront un trouble dominant.

Dans une nouvelle recherche, du Wellcome Sanger Institute et de ses collaborateurs, les scientifiques ont utilisé les données génétiques et les antécédents familiaux de santé des bases de données existantes pour identifier les enfants qui avaient des taux de mutation inhabituellement élevés, entre deux et sept fois plus élevés que la moyenne, pour déterminer d’où ils pourraient provenir. .

L’équipe a analysé les données de plus de 20 000 familles britanniques avec des enfants suspects de maladies génétiques participant aux projets Déchiffrer les troubles du développement et 100 000 génomes.

Ils ont constaté que les enfants atteints d’hypermutation étaient rares dans ces familles. Comme le nombre d’enfants présentant des hypermutations n’était que de 12 sur environ 20 000, ces taux de mutations accrues ne pouvaient pas avoir été causés par des expositions courantes, telles que le tabagisme, la pollution ou une variation génétique courante.

Pour huit de ces enfants, les mutations en excès pourraient être liées au sperme de leur père. Il a été possible d’étudier en détail sept des familles, où les mutations en excès provenaient du père biologique. Deux des pères avaient des variants génétiques récessifs rares qui altéraient les mécanismes de réparation de l’ADN.

Les cinq autres hommes avaient tous été traités par chimiothérapie avant de concevoir un enfant. Trois de ces enfants présentaient un schéma de mutations caractéristique de la chimiothérapie utilisant des médicaments à base de platine et les pères des deux autres enfants avaient tous deux reçu une chimiothérapie avec des agents alkylants dérivés de la moutarde.

Cependant, en reliant les données génétiques à des données de santé anonymisées, il a pu être démontré que la plupart des pères et toutes les mères qui avaient reçu une chimiothérapie avant de concevoir un enfant n’avaient pas d’enfants avec un excès notable de mutations.

Cette étude illustre la valeur de relier les données génétiques à l’échelle nationale et les dossiers cliniques de routine de manière sécurisée, anonymisée et digne de confiance pour fournir des informations uniques sur des questions imprévues, mais importantes.

Grâce aux efforts de Health Data Research UK et de ses partenaires, ces types d’analyses responsables d’une pertinence clinique potentielle seront plus faciles à réaliser à l’avenir.

Bien que la chimiothérapie soit l’un des traitements les plus efficaces contre le cancer, il est largement reconnu qu’elle peut avoir des effets secondaires perturbateurs et débilitants. Les cliniciens en tiennent compte lors de la prescription de ce traitement.

S’il s’avérait que ces types de chimiothérapie avaient un impact sur le sperme de certains patients, cela pourrait avoir des implications cliniques sur les plans de traitement et la planification familiale.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier cela à un niveau plus approfondi avant de changer le traitement du cancer chez les hommes. On ne sait pas actuellement pourquoi ces types de chimiothérapies semblent avoir plus d’impact sur les spermatozoïdes que sur les ovules.

Le Dr Joanna Kaplanis, première auteure et boursière post-doctorale à l’Institut Wellcome Sanger, a déclaré : « L’hypermutation chez les enfants, où ils ont entre deux et sept fois plus de mutations aléatoires que la population générale, est rare et ne peut donc pas être causée par une maladie commune. cancérigènes ou expositions.

« Notre recherche analyse plus de 20 000 familles et met en évidence de nouvelles causes de ces mutations, en les reliant aux mutations germinales du sperme du père et en identifiant une nouvelle signature mutationnelle.

“Comprendre l’impact de ces mutations germinales dans le sperme pourrait nous aider à découvrir pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles d’avoir des enfants avec ces taux élevés de mutations aléatoires, et aider à se protéger contre celles-ci si elles provoquent des maladies.”

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John Danesh, directeur de HDR UK Cambridge, qui a soutenu la recherche, a déclaré : « L’hypermutation chez les enfants est un phénomène rare mais important qui augmente le risque de maladies génétiques qui changent la vie. En rassemblant des données génétiques à grande échelle et en les reliant à des données cliniques de routine telles que les dossiers hospitaliers des parents, l’équipe a identifié de nouveaux facteurs de risque susceptibles d’influencer les décisions futures en matière de soins de santé.

“Ce travail démontre avec élégance comment le travail du programme Understanding the Causes of Disease de Health Data Research UK aide à relier les données génétiques et les dossiers cliniques à l’échelle nationale de manière sécurisée, anonyme et fiable qui fournit des informations uniques sur des questions imprévues mais importantes.”

Cela montre du sperme et un ovule
Si d’autres recherches confirment un impact de la chimiothérapie, les patients pourraient se voir offrir la possibilité de congeler leur sperme avant le traitement. L’image est dans le domaine public

Sir Mark Caulfield, de l’Université Queen Mary de Londres et ancien scientifique en chef de Genomics England, a déclaré: «Ces découvertes n’ont été possibles que grâce à l’accès à des génomes entiers et à des données liées aux dossiers de santé des membres de la famille du projet 100 000 génomes. Ces découvertes pourraient vraiment aider les personnes atteintes de cancer à envisager la planification familiale.

Le professeur Matthew Hurles, auteur principal et responsable de la génétique humaine au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : « La chimiothérapie est un traitement incroyablement efficace pour de nombreux cancers, mais malheureusement, elle peut avoir des effets secondaires néfastes. Notre recherche a trouvé un lien plausible entre deux types de chimiothérapie et leur impact sur le sperme chez un très petit nombre d’hommes.

“Ces résultats nécessitent d’autres études systématiques pour voir s’il existe un lien de causalité entre la chimiothérapie et les mutations du sperme, et s’il existe un moyen d’identifier les personnes à risque avant le traitement afin qu’elles puissent prendre des mesures de planification familiale, telles que la congélation de leur sperme avant traitement.

“Je tiens également à remercier les familles qui ont fait don de leurs informations génétiques et de santé pour rendre cette recherche possible.”

À propos de cette actualité de la recherche génétique

Auteur: Bureau de presse
La source: Bienvenue à l’Institut Sanger
Contacter: Bureau de presse – Wellcome Sanger Institute
Image: L’image est dans le domaine public

Recherche originale : Libre accès.
“Influences génétiques et chimiothérapeutiques sur l’hypermutation germinale” par Matthew Hurles et al. Nature


Abstrait

Influences génétiques et chimiothérapeutiques sur l’hypermutation germinale

Les mutations dans la lignée germinale génèrent toutes les variations génétiques évolutives et sont une cause de maladie génétique. L’âge des parents est le principal déterminant du nombre de nouvelles mutations germinales dans le génome d’un individu.

Ici, nous avons analysé les séquences pangénomiques de 21 879 familles atteintes de maladies génétiques rares et identifié 12 individus avec un génome hypermuté avec entre deux et sept fois plus de variants mononucléotidiques de novo que prévu. Dans la plupart des familles (9 sur 12), les mutations en excès provenaient du père.

Deux familles avaient des facteurs génétiques d’hypermutation germinale, les pères portant une variation génétique dommageable dans les gènes de réparation de l’ADN. Pour cinq des familles, l’exposition paternelle à des agents chimiothérapeutiques avant la conception était probablement un facteur clé d’hypermutation.

Nos résultats suggèrent que la lignée germinale est bien protégée des effets mutagènes, l’hypermutation est rare, le nombre de mutations en excès est relativement modeste et la plupart des individus avec un génome hypermuté n’auront pas de maladie génétique.